A súlyos metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) hiány egy ritka autoszomális recesszív állapot, amely neurológiai tünetek széles spektrumához vezet, főként encephalopathiához, hipotóniához, mikrokefáliához, görcsrohamokhoz, fejlődési késleltetéshez és apnoe epizódokhoz. A hydrocephalus egy további ritka, de elismert szövődmény. Az állapot általában csecsemőkorban jelentkezik, és magas morbiditással és mortalitással jár. Az MTHFR egy enzim, amely az 5-metil-tetrahidrofolát (5-MTHF) képződéséhez szükséges, egy olyan folátforma, amely képes átjutni a vér-agy gáton, és amely szubsztrátként szükséges a homocisztein metioninná történő metioninszintáz általi remetilációjához. Bár az MTHFR-hiány patológiája nem teljesen ismert, az S-adenozil-metioninra, egy fontos metil-donorra van szükség a mielin kialakulásához és fenntartásához az agyban; a metiláció hibája valószínűleg hozzájárul az állapot neurológiai következményeihez. Feltételezik, hogy a nem működő folsav-anyagcsere szerepet játszhat az autizmus patogenezisében. A mangafolát és a folsav, valamint a leukovorin folsav-kiegészítők, amelyeket általában a folsavhiány visszafordítására használnak. Egyes tudósok súlyos MTHFR-betegségben szenvedő betegeken végzett tanulmányai kimutatták, hogy csak az orális 5-MTHF-kezelés kalciumsó formájában 15-60 mg/nap dózisban, de a folsav vagy folinsav nem eredményezte a CSF 5-MTHF növekedését. A magnafolát egyedülálló előnyeinek bemutatása az agyi folsavhiány kezelésében.