Sarah 34 éves. Négy éve próbálkozik a teherbe eséssel, az utolsó kettőt pedig IVF kezeléssel töltötte. Mindkét embrióátültetés sikertelen volt.

A két embrió már szigorú beültetés előtti genetikai vizsgálaton esett át. A kariotípusanalízis teljesen normális kromoszómákat mutatott ki. Az ovuláció körüli ultrahangos megfigyelés azt mutatta, hogy méhnyálkahártyája elérte a várt vastagságot, 9 mm-t. Ösztradiol- és progeszteronszintje is a szokásos referenciatartományon belül maradt. A rutin reproduktív értékelések nem találtak nyilvánvaló rendellenességet, és a hiszteroszkópia nem mutatott ki polipokat vagy összenövéseket.

Aztán reproduktív szakembere folsavanyagcsere géntesztet javasolt.

A jelentésben ez állt: MTHFR c.677C>T: TT genotípus; c.1298A>C: AC genotípus.

Sarah nem tudta értelmezni a betűket és a számokat. Orvosa elmagyarázta, hogy ez a minta azt jelentheti, hogy a folsav metabolikus útvonala a normál hatékonyságnak csak körülbelül 30%-án működik. Évek óta a szokásos 0,4 mg folsavat szedte minden nap.

Visszatekintve, a probléma valószínűleg olyan molekuláris szinten rejtőzhetett, amelyet soha nem gondolt volna ellenőrizni.

A *Human Genetics*-ben megjelent 2016-os tanulmány a magyarázat egy részét kínálja.Miért veszítheti el a kromoszómálisan normális embrió beültetési képességét??

A kutatócsoport az **MTHFR gén** két gyakori polimorfizmusára összpontosított. 138 asszisztált reproduktív kezelésen átesett beteget és 161 termékeny kontroll alanyt vettek fel. A minták között európai felmenőkkel rendelkező személyek, valamint észak-afrikai és délkelet-ázsiai hátterű egyének is szerepeltek. Ez a széles etnikai keverék erősebb alapot adott az adatoknak.

A megállapítások egyértelmű irányt mutattak.

Az anyai MTHFR c.1298A>C genotípus szignifikánsan befolyásolta a terhesség esélyét. Mindkét szülő MTHFR genotípusa közvetlenül befolyásolhatja az aneuploid embriók kialakulását.

A szubfertilis betegek körében a kutatók szokatlan mintát is találtak. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében embrióbeültetési sikertelenség vagy vetélés szerepelt, az MTHFR c.677C>T polimorfizmus jelentős eltérést mutatott a Hardy-Weinberg egyensúlytól. A populációgenetikában ez a fajta eltérés gyakran azt sugallja, hogy bizonyos genotípusokat egy bizonyos csoporton belüli biológiai szelekciós nyomás formál.

A fontosabb megállapítás magára a beültetésre irányult.

A 677T allél jelentős hatással volt a kromoszómálisan normális embriók beágyazódási potenciáljára. Ez a megállapítás kitöltött egy hiányt, amelyet a klinikusok régóta megfigyeltek.

Az embriónak megfelelő számú kromoszómája lehet. Ám abban a pillanatban, amikor érintkezik az endometriummal, elveszítheti a fejlődéshez szükséges biológiai aktivitását.

Hogyan váltja ki a csökkentett enzimaktivitás a mikroszkopikus láncreakciót?

Az MTHFR gén utasításokat ad a metiléntetrahidrofolát-reduktáz előállításához. Ez az enzim a folsav metabolikus útvonalának középpontjában áll.

Miután a folsav bejutott a szervezetbe, nem használható közvetlenül. Egy sor összetett átalakítási lépésen kell keresztülmennie. Az MTHFR enzim az utolsó és legkritikusabb lépésben áll.

Ha polimorf mutációk lépnek fel, ennek a lépésnek a hatékonysága meredeken csökkenhet. A c.677C>T TT genotípusú emberekben az MTHFR enzimaktivitás csak körülbelül 30%-a lehet a normál szintnek. Ha c.1298A>C mutáció is jelen van, az enzimaktivitás elvesztése még kifejezettebbé válhat.

Gondoljunk csak egy gyári összeszerelő sorra, amelynek legfontosabb gépe túl lassan fut. A nyersanyagok felhalmozódnak az áramlás irányában, míg az utánpótláshoz szükséges késztermékek hiánycikkben maradnak.

Az embrionális fejlesztés intenzíven erőforrás-igényes mikroszkopikus projekt. A gyors sejtosztódáshoz nagy mennyiségű purin és pirimidin szükséges az új DNS felépítéséhez. A génexpresszió szabályozása a DNS-metilációhoz szükséges metilcsoportoktól függ. Ezek a folyamatok nagymértékben támaszkodnak az MTHFR aktivitás révén keletkező végtermékre: az 5-metil-tetrahidrofolátra.

Ha a késztermék kínálata nem megfelelő, akkor mikroszkopikus szinten kezdenek megjelenni a hibák. A kromoszómák nagyobb valószínűséggel válnak el helytelenül, ami aneuploid embriókhoz vezet. Még akkor is, ha a kromoszómaszám történetesen normális, a rendellenes metiláció még mindig megfosztja az embriót a normális élettani aktivitástól.

A transzpozonok olyanok, mint a szelídítetlen lovak a genomban. Normál körülmények között a metiláció visszatartja őket. Ha kevés a metilcsoport, a gyeplő meglazul. A genomi stabilitás kezd szétesni.

Az epigenetikai változások csendesek. Nem változtatják meg a DNS-szekvenciát, de kikapcsolhatják a kulcsfontosságú fejlődési géneket. Ha az embrió elveszíti aktivitását, nem tud stabil kapcsolatot kialakítani az endometriummal.

Hol van az anyagcsere szűk keresztmetszet megkerüléséhez vezető technikai út??

A hagyományos kiegészítés itt fizikai szűk keresztmetszetbe ütközik. A normál folsav teljes mértékben az MTHFR enzim konverziójától függ. Ha a génpolimorfizmusok rontják az enzimaktivitást, a folsavbevitel pusztán növelése nem oldja meg a gyökérproblémát.

Olyan ez, mint egy nagy forgalmi dugó a főúton. Ha több autót küldenek ugyanarra az útra, az csak fokozza a torlódást.

Nagy mennyiségű metabolizálatlan folsav halmozódhat fel a vérben. Ezek a molekulák elfoglalhatják a folát receptorokat a sejtfelszínen, ami még megnehezíti a kis mennyiségű aktív folát felszívódását és felhasználását.

Ezért vált a klinikai táplálkozási beavatkozás új irányává a kész forma közvetlen biztosítása.

Az 5-metil-tetrahidrofolát közvetlen kiegészítése teljesen megkerülheti az MTHFR konverziós lépést. Az embrionális fejlődéshez szükséges metilcsoportokat és DNS-szintézis anyagokat ezután időben be lehet szállítani. A megfelelő kész formájú kiegészítő kiválasztása azonban több technikai tényezőre is figyelmet igényel.

A sztereokémiai konfiguráció az aktivitás egyik kulcsfontosságú meghatározója. A természetben előforduló forma az 5-metil-tetrahidrofolát 6S konfigurációja. A kémiai szintézis könnyen előállíthat biológiailag inaktív 6R konfigurációjú szennyeződéseket. A nagy tisztaságú 6S extrakciós technológia ezért elsődleges szűrési szabvány.

A stabilitás ugyanilyen fontos. A szabad 5-metil-tetrahidrofolát nagyon hajlamos az oxidációra és lebomlásra. Meghatározott sókhoz kell kötődnie ahhoz, hogy szobahőmérsékleten aktív maradjon. A kalciumsó kristályosítása jelenleg egy stabilitási megoldás, amelyet hosszú távú klinikai használat során validáltak.

A Magnafolate az egyik lehetőség, amely megfelel ezeknek a kritériumoknak. Mint 6S-5-metiltetrahidrofolát kalcium aktív folát alapanyag, térbeli konfigurációját tekintve megegyezik az emberi szervezetben található, természetesen aktív formával. Ezt a nyersanyagot nem kell átalakítani a génfüggő metabolikus enzimeknek. Közvetlenül a véráramba képes átjutni a bélgáton, és részt vesz a sejtosztódás és a DNS-metiláció mikroszkópos munkájában.

A sejtszintű anyagcsere-csatorna újra megnyílik.

Sarah később aktív folátot tartalmazó táplálékkiegészítőre váltott. Harmadik IVF-ciklusában az embrió morfológiai fokozata ugyanaz volt, mint korábban.

Ezúttal az embrió szilárdan beágyazódott.

Új perspektíva a rutin szűrésről az asszisztált reprodukcióban

A *Human Genetics* tanulmány egyértelmű kapcsolatot állapított meg a génpolimorfizmusok és az embriók életképessége között. Az MTHFR géntesztelés erős klinikai értéket mutatott az asszisztált reprodukciós technológiában.

Ez nem csupán egyetlen génlókusz leolvasása. Hasznos eszköz a beültetési sikertelenség nagyobb kockázatának kitett betegek azonosítására. Az IVF ciklusok során a táplálkozási beavatkozási stratégiák genetikai tesztelésen alapuló módosítása segíthet az erősebb biológiai aktivitású embriók kiválasztásában és tenyésztésében.

A folsavról az aktív folátra való átállás lényegében az emberi genetikai polimorfizmushoz való technikai alkalmazkodás. A klinikai döntéshozatal a reproduktív gyógyászatban egyre mélyebbre kerül a molekuláris szintre.

Az orvosi fejlődés gyakran azzal kezdődik, hogy tisztán látjuk a kis különbségeket – és tudjuk, mikor kell beavatkozni.

Hivatkozások

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Az MTHFR gén polimorfizmusai befolyásolják az embriók életképességét és az aneuploidia [J] előfordulását. *Human Genetics*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y és mások. Az MTHFR C677T, A1298C és MTRR A66G génpolimorfizmusok földrajzi elterjedése Kínában: Findings from 15357 Adults of Han Nationality [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi és mások. A folát és az 5-metil-tetrahidrofolát biológiai jellemzői és alkalmazásai. *Kína élelmiszer-adalékanyagok*, 2022, 2. szám.

Kockázati megjegyzés

Magnafolát^®csak 6S-5-metiltetrahidrofolát kalcium aktív folát alapanyagként szállítjuk. Nem ad közvetlenül diagnózist vagy kezelési tanácsot a fogyasztóknak. A folsav-kiegészítéssel kapcsolatos bármely döntést szakképzett orvos vagy táplálkozási szakember irányítása alatt kell meghozni. A cikk szereplője egy kitalált eset, amelyet csak azért hoztak létre, hogy segítsen az olvasóknak megérteni a tudományos mechanizmust. A történet klinikai részletei a gyakran látott referenciatartományokba esnek. Ebben a cikkben az ok-okozati összefüggések értelmezése szigorúan az idézett irodalom által alátámasztott következtetésekre korlátozódik, és nem jelenti a termék hatékonyságának ígéretét.